Essa é a seqüência de Destroy All Humans!, o qual também foi lançado no PlayStation 2. Em 1969, ou seja, sete anos após os eventos do primeiro título, Cryptosporidium-137 (ou somente Crypto) — o anti-herói da raça alienígena invasora Furon — agora está morto e o jogador tem o controle do seu clone Crypto 138, o qual assumiu a presidência dos Estados Unidos e deve previnir o ataque da KGB ao país e descobrir porque esses inimigos querem matá-lo.
O enredo de Destroy All Humans! 2 é bastante complexo, envolvendo inimigos que são espiões russos, agentes secretos britânicos, hippies e outras raças alienígenas rivais dos Furons. Como já é marca da série, o jogo também faz diversas referências humoríticas a todos esses grupos e, em especial, ao próprio título anterior.
A jogabilidade é bem parecida com o antecessor, sendo que há cinco áreas a serem exploradas, começando-se pela cidade de São Francisco e depois percorrendo mapas na União Soviética, Grã-Bretanha, Japão e, finalmente, na Lua, na base russa Soláris. O jogador pode explorar o cenário livremente, utilizando-se da ajuda de um minimapa, para escolher as missões que estiverem disponíveis.
Entre o arsenal de Crypto, encontra-se as já conhecidas armas alienígenas — como raios desintegradores e eletrocutores — e as novas, dentre as quais, uma que provoca uma chuva de meteoros e outra que projeta um holograma que mata os inimigos mais próximos. A campanha de Destroy All Humans! 2 pode ser percorrida com mais um jogador no modo cooperativo.